水产用硝基呋喃类药物替代药物筛查结果与实施方案

文/ 华中农业大学水产学院、农业部兽药临床与残留试验单位 陈昌福

       硝基呋喃类药物是人工合成的广谱抗菌药物，对大多数革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌、某些真菌和原虫均有作用，曾经在我国的水产养殖业中被较为广泛地使用。

       由于硝基呋喃类药物对养殖动物使用后，代谢产物在整个养殖过程中始终存在，且被认为存在致癌的潜在风险。因此，世界上许多国家均先后严禁在养殖食用动物中使用硝基呋喃类药物，目前欧盟、日本的检测限已低于1.0 ppb（即每公斤产品中，要求硝基呋喃含量低于1微克）。我国2002年发布的《食用动物禁用的兽药及其它化合物清单》（农业部公告第193号，见附件1）也已明令禁用这类药物，2003年又将水产品中的硝基呋喃代谢物纳入残留监控计划中。

       然而，因为各种原因（如养殖业者认为没有与硝基呋喃类药物等效的替代药物等）在我国水产养殖业中，仍有硝基呋喃类药物被使用的案例，导致我国出口的罗非鱼、虾、鳗鲡等水产品多次被检测出硝基呋喃类药物残留，严重地影响了水产品的出口贸易。尤其是2007年，美国FDA针对中国五种水产品发出了所谓的“六月禁令”，对我国的水产品出口贸易造成了比较大的影响。硝基呋喃也是日本国对水产品质量监控的指标之一。

       本文作者从硝基呋喃类药物的作用与功效、在人体医学和兽医学中的使用现状出发，参照国外在水产养殖中选择硝基呋喃类替代药物的方法，从我国已经批准的水产用药物中，并参照国际上在水产中抗菌类药物的研究与应用状况，筛查出硝基呋喃类药物的数种替代药物，并且提出了相应的实施方案。

一、常用硝基呋喃类药物及其代谢物

       硝基呋喃类药物的抗菌谱比较广，具有不易产生耐药性的特点。

       常用的药物有呋喃唑酮（商品名为痢特灵，代谢物为AOZ：3-氨基-2-唑烷基酮）、呋喃西林（又名呋喃新，代谢物为SEM：氨基脲）、呋喃它酮（代谢物为AMOZ：5-甲基吗啉-3-氨基-2-唑烷基酮）、呋喃妥因（又名呋喃坦啶，代谢物为AHD：1-氨基- 2-内酰脲）。

       在我国的水产养殖中使用的比较多的硝基呋喃类药物是呋喃唑酮。

二、硝基呋喃类药物禁而不止的原因

       农业部早在2002年就将硝基呋喃类药物列入到水产禁药范畴，为何硝基呋喃类药物在水产养殖中仍有使用现象？

       根据媒体调查，从生产第一线的养殖业者口中得到的原因主要有以下几个方面：

       （1）硝基呋喃类药物的替代品难寻。有水产养殖业者认为 “这个药既有效又便宜，而且找不到合适的替代品，也只能继续用了”。

       （2）用硝基呋喃类药物治疗水产养殖动物的肠胃疾病有特效。有养殖业者认为“由于硝基呋喃类药物在治疗水产养殖动物肠胃疾病方面，的确快速而有效，尤其是很多虾苗繁育场难以摆脱对这种药物的依赖”。

       （3）硝基呋喃类药物不易导致致病菌产生耐药性。有养殖业者认为“将硝基呋喃类药物拌在饲料中进行投喂，每25.0 kg饲料中加入100.0 g左右的药，在经过4-6次的投喂之后，基本上可以控制对虾在肠胃方面出现的细菌性疾病的症状。而育苗阶段则更多的是出于预防考虑，使用量一般减半”。将这种药物长期使用也未见明显地耐药性出现。

       （4）硝基呋喃类药物在市场上容易买到。有养殖业者认为“有需求就会有市场，而且这个药只是在水产养殖中被禁用了，作为畜禽和人类的药物使用并没有被禁止，所以，水产养殖业者很容易买到这些药物”。

       （5）硝基呋喃类药物价格低廉。有养殖业者认为“低廉的价格也成为呋喃类药物禁而不止的原因之一。瓶装的痢特灵（呋喃唑酮）一瓶（100.0g）就10来块钱，又便宜又好用”。

       （6）研发硝基呋喃的替代药物得不偿失。有业内人士认为“渔药店买不到硝基呋喃类药物，水产养殖户去兽药甚至人药店买一瓶，用五、六次就可以控制病情了。也正是因为存在多种获得药物的渠道，渔药生产企业也失去了研发替代硝基呋喃类药物的动力。因为渔药企业如果是要新研发一种替代药物，是需要很大的投入，而研制出来的替代产品也不一定就有价格方面的优势，面对这样多的不确定因素，哪有企业愿意做这样的事情”？

三、国外在水产养殖中选择硝基呋喃类替代药物的状况

       早在上世纪70年代后期，日本国就曾经完成部分药物治疗试验，将硝基呋喃类药物用于控制养殖鱼类的细菌性疾病的治疗。如青木等（1976）采用呋喃西林（呋喃新）治疗五条鰤的类结疖症和连锁球菌症，据报道获得了比较好的效果。后来，还有川合等（1985）将这类药物用于控制香鱼的弧菌病，也证明了具有比较好的疗效。不过，这类药物在日本的应用仅限于试验性使用阶段，而硝基呋喃类药物作为水产用医药品在日本国则一直没有被农林水产省正式认可。

       现在，根据日本农林水产省平成23年3月31日发布的“水产用医药品使用指南”，将部分治疗方案呈现如下：

       1、治疗五条鰤的类结疖症

       （1）噁喹酸，口服，30.0 mg/kg·日，休药期16日；

       （2）噁喹酸（水悬剂），口服，20.0 mg/kg·日，休药期16日；

       （3）甲砜霉素，口服，50.0 mg/kg·日，休药期15日；

       （4）氟苯尼考，口服，50.0 mg/kg·日，休药期15日；

       （5）磷霉素钙，口服，40.0 mg（效价）/kg·日，休药期15日；

       （6）苯甲酸皮可沙霉素，口服，10.0 mg（效价）/kg·日，休药期27日；

       （7）阿莫西林，口服，40.0 mg（效价）/kg·日，休药期5日；

       （8）安苄青霉素，口服，20.0 mg（效价）/kg·日，休药期5日。

2、治疗五条鰤的连锁球菌症
       （1）妥比西林，口服，10.0 mg（效价）/kg·日，休药期4日；
       （2）盐酸林可霉素，口服，40.0 mg（效价）/kg·日，休药期10日；
       （3）氟苯尼考，口服，10.0 mg/kg·日，休药期15日；
       （4）盐酸强力霉素，口服，50.0 mg（效价）/kg·日，休药期20日；
       （5）红霉素，口服，50.0 mg（效价）/kg·日，休药期30日；
       （6）交沙霉素，口服，50.0 mg（效价）/kg·日，休药期20日；
       （7）双羟萘酸螺旋霉素，口服，40.0 mg（效价）/kg·日，休药期30日；
       （8）烷基三甲胺土霉素，口服，50.0 mg（效价）/kg·日，休药期20日。

3、治疗香鱼的弧菌病
       （1）噁喹酸，口服，20.0 mg/kg·日，休药期14日；
       （2）噁喹酸，药浴，10.0 g/L·连续药浴5小时，休药期14日；
       （3）氟苯尼考，口服，10.0 mg/kg·日，休药期14日；
       （4）磺胺间甲氧嘧啶或者其钠盐，口服，100.0 mg/kg·日，休药期15日；
       （5）磺胺间甲氧嘧啶及奥普美林合剂，口服，50.0 mg/kg·日，休药期15日。

六、我国现有国标渔药的状况
       根据中华人民共和国农业部公告（第1435号），首批转正国标水产用药物共计78种，其中：抗微生物类药物13种；杀虫驱虫类药物9种；消毒类药物10种；中草药制剂36种；调节水生动物代谢或生长的药物3种；环境改良剂7种。

七、替代药物的筛选与替代方案
       根据养殖业者将硝基呋喃类药物用于防治水产养殖动物疾病的目的，参照日本在治疗鱼类疾病中采用的替代药物方法。筛选出如下药物的基础上，列出实施方案。

1、将硝基呋喃类药物作为消毒剂的替代方案
       将硝基呋喃类药物溶解后泼洒在养殖水体中，因为硝基呋喃类药物是广谱抗菌药，所以将其泼洒在养殖水体中后其作用类似于消毒剂，充其量也只能达到对养殖水体消毒的目的。

       在我国现有的国标渔药中，消毒类药物共有10种之多，足可以作为硝基呋喃的替代药物而完成对养殖水体的消毒。

       （1） 三氯异氰脲酸粉（水产用）：全池泼洒，一次量，每1.0 m3水体，用本品0.3-0.4 g，隔日使用，连用2次；养殖水体消毒，每1.0m3水体，用本品0.5 g。

       （2） 戊二醛溶液（水产用）：全池泼洒，一次量，每1.0 m3水体，用本品0.3-0.4 mL，隔日使用，连用2次；养殖水体消毒，每1.0 m3水体，用本品0.5 mL。

       （3） 苯扎溴铵溶液（水产用）：全池泼洒，一次量，每1.0 m3水体，用本品0.3-0.4 mL，隔日使用，连用2次；养殖水体消毒，每1.0 m3水体，用本品0.5 mL。

       （4）含氯石灰（水产用）：全池泼洒，一次量，每1.0 m3水体，用本品1.0-1.2 g，隔日使用，连用2次；养殖水体消毒，每1.0 m3水体，用本品1.5 g。

       （5）溴氯海因粉（水产用）：全池泼洒，一次量，每1.0 m3水体，用本品0.3-0.4 g，隔日使用，连用2次；养殖水体消毒，每1.0 m3水体，用本品0.5 g。

       （6）复合碘溶液（水产用）：药浴，一次量，每1.0 m3水体，用本品5.0-10.0 mL，隔日使用，连用2次。
将这些消毒剂药物正确地使用，不仅完全可以替代硝基呋喃类药物的消毒作用，而且可以避免致病菌对硝基呋喃类药物产生耐药性。

2、将硝基呋喃类药物作为抗菌药的替代方案
       将硝基呋喃类药物拌在饲料治疗水产养殖动物的细菌性疾病，因为硝基呋喃类药物是广谱抗菌药，所以与大多数抗生素类药物的作用机制是类似的，也只能达到抑、杀动物体内（主要是消化道内）致病菌的目的。

       在我国现有的国标渔药中，抗微生物类药物13种之多，足可以作为硝基呋喃的替代药物而达到抑、杀水产养殖动物体内外致病菌的目的。下面结合我国批准的国标渔药并参照日本以其他药物替代硝基呋喃类药物的使用方法，提出如下替代方案。

（1） 盐酸多西环素粉（水产用），口服，25.0 mg/kg·日，休药期20日；
（2） 氟苯尼考粉（水产用），口服，20.0 mg/kg·日，休药期20日；
（3） 甲砜霉素散（水产用），口服，50.0 mg/kg·日，休药期15日；
（4） 复方磺胺二甲嘧啶粉Ⅰ型（水产用），口服，100.0 mg/kg·日，休药期15日；
（5） 复方磺胺嘧啶粉（水产用），口服，100.0 mg/kg·日，休药期15日；
（6） 硫酸新霉素粉（水产用），口服，25.0 mg/kg·日，休药期20日；
（7） 诺氟沙星粉（水产用），口服，20.0 mg/kg·日，休药期15日。

与日本国现有水产用医药品中的抗菌药物种类相比，我国有部分种类的抗菌药物尚没有被开发来作为水产用抗菌药物应用。
（1）用于治疗五条鰤的类结疖症的药物：噁喹酸，噁喹酸（水悬剂），磷霉素钙，苯甲酸皮可沙霉素，阿莫西林，安苄青霉素。
（2）治疗五条鰤的连锁球菌症的药物：妥比西林，盐酸林可霉素，盐酸强力霉素，红霉素，交沙霉素，双羟萘酸螺旋霉素，烷基三甲胺土霉素。
（3）治疗香鱼的弧菌病的药物：噁喹酸，噁喹酸（水悬剂），磺胺间甲氧嘧啶或者其钠盐，磺胺间甲氧嘧啶及奥普美林合剂。

鉴于日本国在开发水产医药品时，均已经进行了比较详细和深入的试验研究，我们可以充分借鉴这些研究材料，在此基础上尽快开发出一些适于在我国使用的新渔药（三类），更好地替代硝基呋喃类药物在水产养殖业中的使用。

3、将硝基呋喃类药物作为杀虫药的替代方案
       将硝基呋喃类药物中的呋吗唑酮（呋喃它酮）用于治疗鱼类的孢子虫病，如对鲫孢子虫的治疗剂量达到4.0-6.0mg/kg·鱼体重。我国已经批准使用的国标渔药中的盐酸氯苯胍就具有杀灭鱼类孢子虫的作用，完全可以作为替代硝基呋喃的药物推广使用。

       盐酸氯苯胍粉（水产用），口服，4.0 mg/kg·日，休药期15日。

4、将硝基呋喃类药物作为促生长饲料添加剂的替代方案
       关于动物饲料添加剂，中华人民共和国农业部公告（饲料添加剂品种目录）第318号中已经有明确规定。允许在水产养殖动物中使用的似乎只有虾青素。其中养殖动物可以使用的部分饲料添加剂，如果作为水产动物的饲料添加剂，也是可以起到促进生长的作用的，如酵母类产品、微生物制剂和部分中草药等。

5、水产用中草药深度开发与利用
       已经批准在水产养殖中使用的中草药有36种之多。在现有技术资料的基础上，严格按照我国新颁布的《水产养殖用药物药效试验技术指导原则》，对各种水产用中草药再深入进行试验研究，明确各种中草药的药效和使用范围，也可能从其中寻找到能替代或者部分替代硝基呋喃药物的中草药。

八、结论

1、作为消毒剂使用的硝基呋喃类药物为用法不当
将抗菌药物硝基呋喃直接泼洒在水体中，作为消毒剂使用，实际上是属于用药方法不当。因为将抗菌类药物泼洒在水体中，由于药物浓度不均匀等原因，极其容易导致大量细菌产生耐药性。

2、作为抗菌药使用的硝基呋喃类药物有替代药物
根据硝基呋喃类药物的抗菌特点与抗菌谱，我国已经批准使用的13种具有抗微生物功能的药物，完全可以替代硝基呋喃类药物。此外，参照国外（主要是日本国）的已经完成的抗菌类水产医药品研究开发材料，可以尽快开发出一些适合我国水产养殖特点的抗菌类三类新渔药。

3、养殖业者的用药习惯，尚有待逐渐改变
综上所述，既然硝基呋喃类药物在水产养殖中的使用，是完全可以分别以各种现有的国标药物替代的，为什么养殖业者仍然要使用这类“违禁药物”呢？原因可能主要有两点：

（1）用药习惯。当养殖业者对一种药物的使用成为习惯并且具有一些用药成功的经验以后，当其再遇到类似需要解决的问题时，就不仅容易采取自己认为“可靠”的药物，而难以尝试新的、自己尚没有把握的药物。针对这种情况，只能依靠主管部门科学地宣传用药知识，帮助他们勇于改掉这种违规用药的不良习惯。

（2）价格因素。硝基呋喃类药物的价格较其他药物便宜，在水产养殖比较效益逐渐下滑的现实面前，也是不少水产养殖业者被迫的一种选择。解决这个为题唯一的办法是开发价格低廉、效果良好的新渔药，满足养殖业者的需要。（编者注：此文为全国水产技术推广总站委托作者编写的初稿，现正准备组织专家审定）